药通博观丨谈谈注射剂的渗透压

2023-08-02 09:56:07


药通博观丨谈谈注射剂的渗透压

在注射剂的研发中,渗透压摩尔浓度(后简称渗透压)是一个非常重要的指标。很多人认为注射剂都需要将渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)调至等渗。但实际上,并不是这样的,有的注射剂是低渗的,有的注射剂要刻意调成高渗,甚至是数值非常高的渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)。这是怎么回事呢?知其然必知其所以然,我们来看一下渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)的概念。

中国药典中提到:人体的细胞膜或毛细血管壁,一般具有半透膜的性质,溶剂通过半透膜由低浓度向高浓度溶液扩散的现象称为渗透,阻止渗透所需要施加的压力,称为渗透压。在渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)高的溶液里放入细胞时,细胞里的水分就会往外流失而产生原生质分离,细胞皱缩;反之在渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)低的溶液里放入细胞时,细胞吸收水分而膨胀,红细胞破裂而产生溶血。因此,为了确保维持细胞和液体内环境稳定,拟开发的注射剂产品,应尽可能接近与生理液体的等渗性。

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有许多方法可用于计算和调整溶液的渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压),最常见的是冰点下降法。冰点下降法也是市场上大多数渗透压测定仪(摩尔浓度渗透压仪,摩尔渗透压仪)的检测原理。这是因为在水中将溶质溶解,其蒸气压、沸点、冰点、渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)等性质会发生显著的变化。这些性质的变化是由溶液中的溶质分子数决定的。一般情况下,随着溶液中溶质分子数的增多,沸点上升,冰点下降,蒸气压下降,而渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)下降。通过对溶液冰点的检测,可计算推导出溶液的渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)。

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解释了渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)的概念,我们再来看看那些不等渗的注射剂。由于组织液的局部渗出,皮下和肌内注射经常使用高渗溶液来促进药物吸收。一个很典型的例子是异烟肼注射液,日本上市的原研制剂加入了较多量的氯化钠将渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)比调成了2(两倍标准渗透压)。因为其主打的用法即是肌肉注射,只有在特别必要时才用稀释剂稀释后进行静脉注射或局部注射。有意思的是国内异烟肼注射液说明书是这样描述用法的——国内极少肌内注射,一般在强化期或对于重症或不能口服用药的病人采用静脉滴注的方法,用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后使用。这种对于注射剂用法的纠正也是进行一致性评价的一个很重要的意义。

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而对于静脉输液,只要给药速度足够慢,使得能够通过血液稀释或调节,那等渗就变得不是那么重要了。例如盐酸莫西沙星氯化钠注射液,这个产品渗透压调至略低渗(渗透压比约0.85),是由于API的溶解度一般,而氯化钠又会和API产生同离子效应,因此要适当减少氯化钠用量以保证制剂的可实现性。而在临床上由于给药速度较慢,略低渗的药液也不会对人体产生刺激性。事实上,除了这种略低渗的输液,以及渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)比约为2的皮下和肌内注射品种,还有些难以解释的品种,其渗透压数倍于标准渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压),但又允许静脉推注给药。比如地西泮注射液,盐酸乌拉地尔注射液等。这些药品的存在似乎与前面所述的概念完全不符。这其实是由于渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)这个概念的bug导致的。盐酸乌拉地尔注射液这样五六倍标准渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)的药液能够在临床上不产生刺激性在于它处方的特殊性。有一定研发经验的人会了解到丙二醇的水溶液是高渗的,10%的丙二醇的水溶液即在1000mOsmol/kg以上,但是辅料大全中又提到丙二醇在注射剂中具有溶血性。这与一开始的概念矛盾,即溶血性是由低渗导致的。这里就引出一个概念——等张溶液。

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等渗溶液属于物理化学概念,等张溶液属于生物学概念。等渗溶液是指与血浆渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)相等的溶液,等张溶液是指与红细胞张力相等的溶液。等张溶液中所谓“张力”实际是指溶液中不能透过细胞膜的颗粒所造成的渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)。红细胞膜对于许多药物的水溶液来说可视为理想的半透膜,即它只能让溶剂分子出入,而不让溶质分子通过,因此,许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。如0.9%的氯化钠溶液,既是等渗溶液又是等张溶液。但事情总有例外,对于某些药物成分,如盐酸普鲁卡因、甘油、尿素、丙二醇、聚乙二醇400等,红细胞就不是理想的半透膜,这些溶质能自由地通过细胞膜,促使细胞膜外水分也进入细胞,使红细胞胀大,甚至破裂而引起溶血。这也就是为什么10%丙二醇的渗透压在1000mOsmol/kg以上却会引起溶血。在处方中含有丙二醇的注射剂,一般加入适量氯化钠或其他盐类后即可避免溶血。盐酸乌拉地尔注射液的处方中,含有10%的丙二醇,除此之外,辅料还包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。磷酸盐的用量对于稳定药液pH值明显冗余了,其另外的作用在于抵消丙二醇溶血的影响。

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我们以渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)来评价药液和血液的相容性,并不是因为其多么的科学,而是由于其太方便好用了,即容易计算又容易检测,时间一长,就觉得其能代表一切了。检测制剂和血液相容性更确定的方法是体外溶血试验,该方法可对人血红细胞进行目视观察,以确定溶液是否引起溶血或红细胞体积变化。该技术在确定注射液和生物体液混合时可能导致的注射后不良反应方面更具预测性。这也能部分解释注射剂研发除了药学外,尚需要进行一系列安全性试验的原因。

渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)是一个比较小的概念,在研发中并不占很大的比重,上述所有知识也不超过药学专业中大一大二的范畴,但是我们将其举一反三融会贯通却并不容易。可能认识世界就是这样艰辛而又脚踏实地,但也能带来成就感。

文章来源:汉康医药集团

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